羅紅霉素是一種功效極強(qiáng)的抗生素，該藥物合成工藝分為2步，首先是紅霉素或硫氰酸紅霉素與鹽酸羥胺在酸性條件下反應(yīng)生成紅霉素肟，然后紅霉素肟與甲氧基乙氧基甲基氯在堿性條件下反應(yīng)生成羅紅霉素。

藥物合成工藝路線(xiàn)是化學(xué)制藥工業(yè)的基礎(chǔ)，對(duì)藥物生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境效益都有著極為重要的影響。心邀生物的工藝研發(fā)部門(mén)致力于開(kāi)發(fā)穩(wěn)定低成本且適合大規(guī)模生產(chǎn)的工藝，其研發(fā)團(tuán)隊(duì)在對(duì)工藝優(yōu)化，開(kāi)發(fā)新型、安全和環(huán)境友好的工藝路線(xiàn)有著豐富的經(jīng)驗(yàn)。

1、羅紅霉素的藥理作用

羅紅霉素比紅霉素耐受好，副作用小，血清半衰期更長(zhǎng)(12小時(shí)，血液及組織液中濃度最高)，蛋白結(jié)合率高達(dá)90%～95%等特點(diǎn)。

羅紅霉素除保留了早期大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)藥物的抗菌活性外，還提高了藥代動(dòng)力學(xué)的特性。羅紅霉素有較強(qiáng)的滲透能力，呼吸道及血液內(nèi)的濃度高，能夠穿透并能進(jìn)入吞噬細(xì)胞內(nèi)，對(duì)治療衣原體、軍團(tuán)菌等細(xì)胞內(nèi)感染有效。

其抗菌譜與紅霉素相似，除可用于革蘭氏陽(yáng)性菌、部分革蘭氏陰性菌及厭氧菌引起的感染外，還可用于軍團(tuán)菌、肺炎支原體、沙眼衣原體、解脲支原體引起的感染。

2、羅紅霉素藥物合成工藝

采用紅外光譜檢測(cè)儀、高線(xiàn)液相色譜儀、酸度計(jì)儀器，使用三乙胺、鹽酸羥胺、硫氰酸紅霉素(含量≥82%)、甲醇鈉、甲氧基乙氧基氯甲醚、氫氧化鈉、甲醇、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、冰醋酸(均為工業(yè)品)等材料可以合成羅紅霉素。

（1）中間體紅霉素肟的合成工藝研究

在500 ml四口燒瓶中，投入甲醇90 g，三乙胺42.5 g，硫氰酸紅霉素100 g，攪拌至溶解，加入鹽酸羥胺43 g，升溫至35反應(yīng)30 h，然后升溫至45反應(yīng)30 h，降溫至20以下，滴加水180 g，抽濾得肟鹽。將肟鹽投入1000 ml四口燒瓶中，加甲醇150 g，攪拌加入20%氫氧化鈉至完全溶解，測(cè)pH10.5~11.0；滴加水320 g，攪拌結(jié)晶1 h，溫度18~24，抽濾，烘干，得紅霉素肟77 g，含量96.1%。

（2）羅紅霉素合成工藝研究

取50 g紅霉素肟溶解于120 gDMF中，攪拌降溫至-5，緩慢滴加甲醇鈉14.8 g，攪拌10min，繼續(xù)降溫至-10于30min緩慢滴加甲氧基乙氧基氯甲醚10 g，保溫反應(yīng)20min，加入冰醋酸5 g。減壓回收DMF(回收率≥90%)，加入甲醇110 g加熱至60攪拌至溶解，抽濾，于35滴加20%氫氧化鈉溶液至pH10.5~11.5，緩慢滴加水130 g，降溫至25以下結(jié)晶1 h，抽濾，烘干，得羅紅霉素52.5 g，含量96.5%，收率105%。

羅紅霉素的檢測(cè)方法為液相色譜儀檢測(cè)，采用2010版中國(guó)藥典規(guī)定的檢驗(yàn)條件，條件如下：

（1）色譜柱：迪馬十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，孔徑為10 nm，碳填充率為19%。

（2）流動(dòng)相A：0.067 mol/L磷酸二氫銨溶液(用三乙胺調(diào)節(jié)pH值至6.5)-乙腈(6535)；

（3）流動(dòng)相B：v(水)v(乙腈)=3070

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

（1）反應(yīng)時(shí)間對(duì)羅紅霉素合成的影響

按照上述實(shí)驗(yàn)方法分別考查反應(yīng)時(shí)間對(duì)羅紅霉素合成過(guò)程的影響，發(fā)現(xiàn)甲醇鈉和側(cè)鏈的滴加時(shí)間分別是10min、30min時(shí)反應(yīng)結(jié)果最好，甲醇鈉滴加過(guò)快會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)不完全，雜質(zhì)含量變大；側(cè)鏈滴加過(guò)快也會(huì)造成雜質(zhì)含量變大。含量按液相圖譜峰面積計(jì)算。

（2）反應(yīng)溫度對(duì)羅紅霉素合成的影響

按照上述條件考察反應(yīng)對(duì)羅紅霉素合成過(guò)程的影響，發(fā)現(xiàn)滴加甲醇鈉時(shí)反應(yīng)溫度-5較好，滴加側(cè)鏈時(shí)反應(yīng)溫度-10為佳。

因此羅紅霉素藥物合成工藝條件如下：甲醇鈉、側(cè)鏈滴加時(shí)間為10min、20min，甲醇鈉、側(cè)鏈滴加溫度分別為-5、-10為好，總收率可達(dá)105%以上。

心邀生物擁有核心技術(shù)團(tuán)隊(duì)，獨(dú)立CNAS實(shí)驗(yàn)室，強(qiáng)大的產(chǎn)品研發(fā)能力，對(duì)羅紅霉素雜質(zhì)對(duì)照品研發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯，可供應(yīng)羅紅霉素系列雜質(zhì)對(duì)照品或中間體。

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