雜質(zhì)作為藥品的一項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)量屬性，其研究是一項(xiàng)重要系統(tǒng)工程。雜質(zhì)譜分析對(duì)指引藥品制備工藝的研發(fā)和優(yōu)化具有指導(dǎo)意義，只有在全面雜質(zhì)譜分析基礎(chǔ)上，藥品質(zhì)量控制才能有的放矢；雜質(zhì)譜分析也是雜質(zhì)檢查工作和建立合理可行檢查方法的前提。

1、雜質(zhì)分析的法規(guī)要求

CTD 格式申報(bào)資料要求藥品研發(fā)企業(yè)對(duì)雜質(zhì)分析必須具備以下分析研究：（1）列出產(chǎn)品中可能的雜質(zhì)列表，分析雜質(zhì)的來(lái)源；（2）對(duì)已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證研究資料；（3）雜質(zhì)情況分析：雜質(zhì)名稱、雜質(zhì)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)來(lái)源、雜質(zhì)控制限度、是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2、雜質(zhì)分類及應(yīng)對(duì)策略

有機(jī)雜質(zhì)分析

有機(jī)雜質(zhì)分析是研究產(chǎn)品中實(shí)際存在的雜質(zhì)和潛在雜質(zhì)。有機(jī)雜質(zhì)潛在來(lái)源為工藝雜質(zhì)及降解產(chǎn)物。而工藝雜質(zhì)包括起始原料、中間體、試劑、配位體、催化劑等。

對(duì)原料藥合成過(guò)程和儲(chǔ)存過(guò)程中最可能產(chǎn)生的實(shí)際存在和潛在的雜質(zhì)進(jìn)行綜述分析，評(píng)估原料引入的雜質(zhì)情況，深入理解制備工藝，掌握雜質(zhì)的由來(lái)、去向，科學(xué)分析工藝雜質(zhì)。

心邀生物，深耕雜質(zhì)對(duì)照品行業(yè)多年，擁有CNAS認(rèn)證資質(zhì)實(shí)驗(yàn)室及優(yōu)秀的研發(fā)團(tuán)隊(duì)。還可以進(jìn)行化合物定制、制備分離純化、手性拆分等業(yè)務(wù)。

無(wú)機(jī)雜質(zhì)分析

無(wú)機(jī)雜質(zhì)包括催化劑、配位體和試劑；金屬雜質(zhì)（主要產(chǎn)生途徑為在藥物生產(chǎn)過(guò)程中接觸到的容器引入或者使用試劑和催化劑等時(shí)引入）；無(wú)機(jī)鹽；其他物質(zhì)（例如過(guò)濾助劑、活性炭等）。

質(zhì)量控制：通常按藥典方法或其他合適的方法來(lái)檢測(cè)及定量。

殘留溶劑

全面分析原料藥中殘留溶劑的可能引入途徑如下：（1）合成原料或反應(yīng)溶劑；（2）作為反應(yīng)副產(chǎn)物引入，如甲酯水解生產(chǎn)甲醇；（3）其他合成原料或其他溶劑帶入，如甲苯、苯胺中的少量苯；（4）其他物質(zhì)（如大孔吸附樹(shù)脂中殘留的苯、甲苯等）。

殘留溶劑分析需列表說(shuō)明工藝中有機(jī)溶劑的使用情況：溶劑名稱、來(lái)源、溶劑類別、控制限度、是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。殘留溶劑一般用氣相色譜法檢測(cè)。

手性雜質(zhì)

手性雜質(zhì)在一般藥品研發(fā)中很少碰到，而在手性藥物中多見(jiàn)。手性雜質(zhì)的研究是雜質(zhì)研究中的一個(gè)難點(diǎn)，鑒于其復(fù)雜性和特殊性，可參見(jiàn)《手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。手性雜質(zhì)具體常用的分析方法為設(shè)立比旋度、色譜方法、直接拆分（手性柱、手性添加流動(dòng)相）、間接拆分（衍生化）。

3、雜質(zhì)鑒定

根據(jù)合成工藝，對(duì)產(chǎn)品中可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行研究。如果可以直接購(gòu)買到雜質(zhì)對(duì)照，可以購(gòu)買得到，進(jìn)行質(zhì)譜及氫譜分析，確定化學(xué)結(jié)構(gòu)。但是實(shí)際工作中，由于所研發(fā)藥品比較新穎和前沿，市場(chǎng)上沒(méi)有雜質(zhì)對(duì)照品提供，無(wú)法購(gòu)買得到，所以就需要研發(fā)單位自己合成、純化得到雜質(zhì)對(duì)照品，進(jìn)行質(zhì)譜及氫譜分析，確定化學(xué)結(jié)構(gòu)。

心邀生物除了自己研發(fā)生產(chǎn)的多領(lǐng)域應(yīng)用藥品雜質(zhì)外，還**代理美國(guó)HIC品牌產(chǎn)品，擁有加拿大TRC中國(guó)一級(jí)代理權(quán)。技術(shù)和價(jià)格優(yōu)勢(shì)不言而喻。

4、雜質(zhì)限度的確定

有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)的分析主要是對(duì)樣品中各雜質(zhì)含量、數(shù)量，以及各雜質(zhì)的來(lái)源，有關(guān)物質(zhì)的雜質(zhì)研究要在整個(gè)質(zhì)量研究過(guò)程中，對(duì)于雜質(zhì)含量超過(guò)0.1%的未知雜質(zhì)要確定其結(jié)構(gòu)、毒性等基本信息；對(duì)已知雜質(zhì)與新增加的雜質(zhì)均要分別控制，確定雜質(zhì)的變化情況。

有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)限度的制訂，首先應(yīng)從安全性方面進(jìn)行考慮，尤其對(duì)于有毒理活性或藥理活性的雜質(zhì)，設(shè)定的雜質(zhì)限度不能高于安全性試驗(yàn)結(jié)果所能支持的水平；

其次在保證藥品安全的基礎(chǔ)上，雜質(zhì)限度的確定主要基于中試規(guī)模以上產(chǎn)品的實(shí)際檢測(cè)數(shù)據(jù)，應(yīng)考慮生產(chǎn)規(guī)模下雜質(zhì)水平是否可以控制在此水平及批次之間的正常浮動(dòng)；

考慮藥品本身的穩(wěn)定性及生產(chǎn)情況的誤差，往往對(duì)限度做適當(dāng)放寬。同時(shí)對(duì)于仿制藥還應(yīng)考慮原研藥品的雜質(zhì)的限度，自制藥品應(yīng)與原研藥品的雜質(zhì)在同一水平，如不能在同一水平，仿制藥明顯雜質(zhì)含量高于原研藥品雜質(zhì)含量，則應(yīng)做必要的安全性研究，獲得安全性數(shù)據(jù)支持。

5、結(jié)語(yǔ)

雜質(zhì)水平在一定程度上反映了藥品的質(zhì)量，在政府和消費(fèi)者越來(lái)越注重藥品品質(zhì)的大環(huán)境下，雜質(zhì)研究就顯得尤為重要。

雜質(zhì)研究是藥品研發(fā)過(guò)程中一項(xiàng)非常重要的內(nèi)容。***和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局對(duì)藥品質(zhì)量非常重視，政策新規(guī)層出不窮，企業(yè)要緊跟國(guó)家藥品政策法規(guī)，認(rèn)真研讀各項(xiàng)藥品研發(fā)指導(dǎo)原則。企業(yè)亦應(yīng)探究藥品分析中的技術(shù)要點(diǎn)，并確立科學(xué)的雜質(zhì)研究思路和步驟。

目前，國(guó)內(nèi)擁有自己試驗(yàn)室并真正從事研發(fā)生產(chǎn)雜質(zhì)對(duì)照品的企業(yè)寥寥無(wú)幾，心邀生物便是為數(shù)不多的一家。心邀在定制和一站式服務(wù)模式下，為客戶的目標(biāo)分子設(shè)計(jì)合成路線，并按時(shí)按質(zhì)按量完成化合物的合成并交付。這些化合物包括對(duì)照化合物、代謝物、試劑、中間體、雜質(zhì)等。

心邀生物立志成為藥品標(biāo)準(zhǔn)全方位服務(wù)商，為藥企提供雜質(zhì)對(duì)照品及技術(shù)服務(wù)支持，助力藥企通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，如有需求，歡迎聯(lián)系我們~4008309188